E1199试验最新结果显示紫杉醇(泰素)序贯方案辅助治疗乳腺癌较多西他赛序贯方案具有更佳的耐受性和治疗指数 : @& v6 O1 M. U$ [5 D3 R) S9 p. x# ~
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2005年12月7-10日,在第28届圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上,美国东部肿瘤协作组(ECOG)的Joseph Sparano医生报告了大家期待已久的E1199试验结果。这是一项比较多柔比星(阿霉素)联合环磷酰胺(AC)序贯紫杉醇(泰素®)或多西他赛3周方案或每周方案,辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌的随机Ⅲ期临床试验。该试验结果引起肿瘤界的广泛讨论。 : r6 E( _' x Y; e8 j; o
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E1199试验背景
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紫杉类药物自20世纪70~80年代上市以来,无论是单药还是与细胞毒、靶向治疗药物(如曲妥珠单抗)联合治疗乳腺癌,均显示出良好的疗效。但如何在早期乳腺癌辅助治疗中更好地应用紫杉类药物(联合化疗或序贯给药;剂量密集方案或常规3周方案;应用泰素或多西他赛),是近年来倍受关注的焦点。
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2003年I. Craig Henderson等在J Clin Oncol上发表的CALGB 9344试验,已证明AC序贯泰素3周方案治疗早期乳腺癌,无论在无病生存率(DFS)还是总生存率(OS)上均显著优于单纯AC方案(J Clin Oncol 2003,21:976)。目前AC→泰素3周方案已经成为美国乳腺癌辅助化疗的常规标准方案。
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! r& [! C4 b) t% F3 W作为紫杉类的另一种代表药物多西他赛,在乳腺癌的辅助治疗中也得到了广泛应用,但泰素和多西他赛辅助治疗乳腺癌孰优孰劣一直存有争议。E1199试验是第一项在序贯方案中直接比较泰素和多西他赛辅助治疗乳腺癌的研究,对临床选择用药有一定的指导意义。 % C, S9 H6 w1 k9 ^+ t. r
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近年来乳腺癌剂量密集化疗日益受到关注,加之低剂量紫杉类还同时具有细胞毒和抗血管生成作用,因此,紫杉类每周方案与常规3周方案之间的比较也成为研究的热点。E1199试验恰好同时比较了AC序贯紫杉类每周方案与序贯3周方案的疗效。
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试验设计
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7 z( S7 [: A1 M基于上述研究背景,ECOG、西南肿瘤组(SWOG)、癌症与白血病组B(CALGB)以及北方中心癌症治疗组共同开展了E1199试验。 2 q( l7 O+ j6 t
f3 _+ S* S! x9 n% p$ h患者入组标准为:T1~3N1~2或T2~3N0期乳腺癌,均接受过乳房肿块切除术或根治术,同时行腋窝淋巴结清扫(至少切除6个淋巴结)或前哨淋巴结活检阴性,手术切缘阴性,术后12周内入组。
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3 `( R( O i, p! ~所有患者均接受4个周期的AC方案(多柔比星60 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2,q3w),然后被随机分成4组:第1组(P3)采用序贯泰素3周方案(175 mg/m2,q3w×4);第二组(P1)为序贯泰素每周方案(80 mg/m2,qw×12);第三组(D3),序贯多西他赛3周方案(100 mg/m2,q3w×4);第四组(D1),序贯多西他赛每周方案(35 mg/m2,qw×12)(图1)。 ! ]! N8 J# o; V4 N4 p! m
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各组患者基线特征如年龄、淋巴结累及、激素受体状态、Her/neu表达、保乳手术等情况均相似。 o: s+ n# s" P* ?* D
8 a3 e; L. M# R- N0 |9 {& W7 ZE1199试验主要比较AC序贯泰素和序贯多西他赛的疗效,以及比较序贯紫杉类每周方案和序贯3周方案的疗效;其次比较泰素标准3周方案(P3)和其他试验方案的疗效。该试验的主要终点为DFS。
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试验结果 ! }2 y# ]9 A* l% J) R6 E
5 {/ h- a+ [ p/ A1999年10月至2002年1月期间,该试验共纳入5052例患者,其中4988例(98.7%)符合入组标准,中位随访46.5个月,并按计划进行了第4次阶段性分析。
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紫杉类药物序贯给药剂量分析显示,接受全剂量的患者比例在序贯泰素3周方案组(95%)和序贯泰素每周方案组(88%)要高于序贯多西他赛3周方案或每周方案组(D3为87%;D1为77%)(见表1)。 . ^0 ^1 M# |8 l
; t' \3 t: [- L- M总体上,应用泰素序贯治疗的DFS与应用多西他赛序贯治疗相近,风险比(HR)为0.985(95% CI 0.84~1.15,P=0.83);而序贯应用紫杉类3周方案与序贯应用每周方案相比HR为1.043(95% CI 0.89~1.22,P=0.54),均无显著差异。这些研究结果表明,AC序贯泰素3周方案或每周方案辅助治疗乳腺癌的DFS与AC序贯多西他赛3周方案或每周方案相似。 * W" u9 z/ a2 R
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次要终点分析显示,与AC→泰素标准3周方案(P3)相比,采用泰素每周方案(P1)序贯治疗显示出可改善患者无病生存的趋势(HR=1.2,95% CI 0.99~1.46,P=0.06),而其他试验方案(序贯多西他赛3周方案或每周方案)的DFS与泰素标准3周方案相似。 $ X. ^1 | z* {# g) S' ]
. R4 t7 p6 Z$ @0 R9 G0 V各组4年DFS和OS相近,无显著差异(图2、3)。 8 K. v' \# z3 N. [8 t1 Z
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不良反应分析显示,序贯泰素3周方案或每周方案的G3~4血液学毒性(中性粒细胞减少、粒缺性发热、感染)及非血液学毒性(黏膜炎、虚弱和落泪)的发生率均显著低于序贯多西他赛3周方案和每周方案,证实AC序贯泰素3周或每周方案具有更佳的耐受性及治疗指数(表2)。 . Z2 }7 ^1 w0 ] D
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E1199试验结果表明,AC序贯泰素与AC序贯多西他赛疗效相近,但序贯泰素方案较序贯多西他赛的毒性反应发生率更低,中性粒细胞减少、粒缺性发热、感染、黏膜炎和虚弱等不良事件的发生率明显减少,因此具有更佳的治疗指数。
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此外,与AC序贯泰素标准3周方案(P3)相比,AC序贯泰素周疗(P1)方案显示出有改善DFS的趋势(P=0.06),虽然这仍需进一步随访的证实,但提示在乳腺癌辅助治疗中泰素周疗方案值得推荐。 - ~8 x7 g$ X% G' k9 B- Z3 }% g
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