关于肿瘤突变负荷TMB的简单整理

肿瘤突变负荷TMB

·两个重要概念
  somatic mutation（体细胞突变，也叫获得性突变），germline mutation（种系突变或胚系突变，来自上一代，可遗传）

·研究
  Tumor Mutation Burden 指导临床研究并已经取得的成果，突变负荷越高，治疗应答越好，有时肿瘤类型更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好，这听起来可能有点不可思议。

·检测对象
  血液或组织

·检测方法
    1.多基因热点检测CGP  2.全外显子检测WES

  ·多基因热点检测CGP---有选择性的基因检测
   如用于TMB检测，需要准确严谨设计panel的大小和靶基因。理由：
    ①大PANEL的基因可能会存在一定的抽样误差，需要通过一致性（全实体瘤/癌种）评价来解决这个问题；
    ②大PANEL只包含一定数量的基因， 新抗原预测能力不足，可能错过某些肿瘤疫苗/过继性免疫的机会；
    ③大PANEL基因检测能够了解单个基因的拷贝数变异，但无法准确预测拷贝数变异；
    ④大PANEL检测存在某些数据转化的成本及壁垒

  ·全外显子检测WES---TMB检测金标准
    与ICB疗效有很好的相关性，泛瘤肿biomarker。是对具有蛋白编码功能的外显子进行的测序技术。
但实际，WE的检测成本较高、所需周期长，且对肿瘤组织标本大小和标本的肿瘤组织含量有较高要求。

结论为：
   技术上无法替代全外显子WES检测。但综合考虑，热点基因检测CGP仍是主流

·关于多基因热点检测CGP
  FDA
2016年底相继审批通过了两种CGP相关的检测方法用于检测组织TMB（MSKCC的MSK-IMPACT™-468基因和Foundation Medicine的Foundation One CDx™-324基因）
国内研究
用TCGA数据库中的100例患者WES检测数据，分别使用三个CGP产品（包含的基因：381基因、315基因和81基因）计算TMB数值，然后对比与WES计算TMB数值的一致性；分析主要瘤种的TMB分布情况；CGP-381基因、CGP-315基因、CGP-81基因计算的TMB值与WES计算的TMB值进行线性回归分析，发现相比于CGP-315基因（R2=0.963，P＜0.001）和CPG-81基因（R2=0.618，P＜0.001），CPG-381个基因的panel和WES计算的TMB具有高度的一致性，R2=0.978（P＜0.001），而81基因-CGP与WES的一致性最差（图）。

研究表明，CGP-381基因检测方法和WES检测的TMB高度一致

能不能用检测TMB相关的基因替代全外显子检测？
  存在疑虑。
  ·目前公认的与TMB相关的基因相当有限，主要包括BRCA1/2、POLE/POLD1、MMR家族，可能会存在其他TMB相关基因；
  ·引起TMB增高的因素除了基因突变还有环境因素、生活习惯、用药史等
  ·检测出的相关基因如临床意义未明，则需要WES检测的TMB数据作相互印证。

附：
美国加州的科学家开发了一个利用血液标本进行肿瘤突变负荷（TMB）检测的试剂盒，这个试剂盒的原理其实非常简单——他们挑选了394个目前公认的与癌症发生发展最有可能相关的癌基因，然后利用血液标本来检测这394个基因，到底发生了多少个有意义的点突变。人类基因有3万多个，这个血液检测试剂盒相当于抽样调查，选取其中与癌症最相关的394个进行详细的分析，减轻了工作量，降低了成本，同时也相对有效。
国内目前采用的是替代法，即血液/组织样本检测，然后出具包含TMB分析的基因检测报告？如咚咚主推的461个？


以上只是个人简单整理，可能有不对或者不贴切的，请一定多多指正。感谢感谢