ALK抑制剂比较, u1 Z4 W. E% b& E' q. \0 _* l
1、基本信息4 U* V1 C7 Q0 n0 p# U- ?4 a& k% U$ ?2 j
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市9 v* u$ S3 x! W
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
# V: F( d7 I* w8 u# O8 {AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床# P+ V4 n0 t$ v5 ~8 | E
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
/ H, `9 v# X9 d9 H+ r+ Q9 `5 @Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市( P& |6 S4 E9 S! w8 g4 g% ?
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
1 B! u1 @3 x" G/ |! e2、有效率比较$ O3 N, F$ X# d8 I
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
) m- [& y' |" c, cCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)8 Q: f! R2 T/ N1 n1 K; R! ^
61%(N= 190) 9.8月' m1 \' k5 `+ u: Z# ?' f: g) N
11.2月 无
* b* v" j5 Y) L* |AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强* }. ?& q" u4 _, E
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强% w r5 z+ E7 r+ q
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
6 |4 _1 }/ M; V" Z8 [/ d1 w5 ^Crizotinib耐药( L, e6 r g5 Q) e1 f5 t1 i
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)9 D! G+ E+ Q6 L& e7 g' \
54.5%(N= 47)7 |0 J) C6 |* G5 `$ \0 ]
59.5%(N= 37) 12月! V4 q& T# z' w
>4月
9 n& P& I" q$ H" |+ M. w5月 强! t8 P2 w% Y3 b& W9 W9 d) _
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强1 V) ]. @/ J* q0 q! Q
注:& I& _4 y& O7 y" d! C' D& i8 {3 b
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
' w; R$ m7 J2 E2 x4 }& U* O; E$ V; g8 D
6 O! M7 v* ~: B3 a5 M! w
7 R8 L- k9 ^: O- n
0 R( C' u! E, z5 S/ u7 ]* f0 g" s+ R5 f- r3 W5 E1 K
/ r# l- M+ p9 P, l7 C, p
- {% N/ @) q- p2 S3、副作用比较; E1 Z9 E+ g. M3 h' f4 O2 w% M
(1)Crizotinib/克唑替尼; L- A' ?/ ? E! P; x" n7 Q
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。% D& a2 w8 i* N9 o
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
% Y# r4 }' G# O, i' Y1 |临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
( C8 k( e/ }! b8 K2 P8 i(2)AP26113) o: p- a/ P& d. _) m: _
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
: P. Q. @- A/ \: p$ @3 r 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
" e3 v- b' w Y: \1 ?( v26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。4 }' l5 {6 m9 Z }1 `& M1 W
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼) M7 B' U! |& U# U) {& G: x: B
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。3 \2 a, d) t# \' N3 `
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。 q% R8 H8 d7 F6 j! k" U9 K
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。! c+ V# N6 w* v) H4 _5 Z
(4)Alectinib/CH54248029 R2 s. J- R |1 w! ^8 `
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。* v6 L3 j9 H4 p/ p
(5)PF-064639220 [6 w) B& e; e- u) r- l6 B
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。2 E6 c. u( ~; d" [: w6 l8 M7 B+ d* R$ f
4、ALK耐药情况
7 t# p) e, @5 v3 J+ t) @8 u0 ?# ^0 z7 U
, m. B# z: ~( x# X
* u: s2 G# |8 Z% `; m
; T9 j! b1 n. t7 P* j
8 H" O9 i9 u4 E' m! g! d! s5 G( c/ _, b( j9 m
6 D7 t E2 C7 g' r3 W: p a
( k- p3 f8 a/ ^/ ~( o7 U- r5、靶点比较
0 Y5 J+ X8 j; h6 O5 S2 c5 W. I
& N! ~4 l* f) q) \4 ~3 d5 _ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639223 U/ t# u) }0 g( Y( p+ _5 r
L1196M(最常见) × √ √ √ √
# \- [ N6 O5 E' R# s5 l& Q" IG1269A(较常见) × √ √ √ √' ]# o+ G0 R% h
S1206Y × √ √ √ √
3 \. p9 C0 S! T0 b! x- |, j- ?9 cG1202R × √ × × √
, Q7 w+ ^" ~ ~; K1151Tins × × × √ √
9 c, }* i& D" ?% Q) @" Z* @L1152R × √ × √ √& [2 s8 S( P. U" e% \% V
C1156Y × √ √ √ √
$ W7 t( q* k1 W7 @! C! C# r4 tF1174L √ √ √ √ √
) s6 C6 m- x1 Y5 x4 eI1171T × √ √ × 缺数据
& w- v( Q: |* u( @# u$ J/ lV1180L × √ √ × 缺数据2 h) L+ c) G8 @8 e/ E$ c7 l+ |
ROS1耐药
8 Z& y8 U j. W$ G1 l; NG2032R × × × √ √3 L8 Q5 I# k0 i2 ]! j& y( `( G
+ g# q. R. J% x/ d
0 a" h- [# d7 {' Z6 m6、使用顺序(仅供参考)
9 y, t8 T3 t6 n$ o ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
8 o" l: d" C4 P 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。0 J$ L; Y: ]) D" \4 j; X3 r$ g' e
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
2 p7 a9 c) D% j7 ~7、小结5 M; I3 c8 a) Q: I6 ^9 c% y$ `
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
y/ o& x* t$ ^. tCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
$ ^! z3 p3 H+ L" v/ YAP26113 **** **** ** **** # T% Q$ U6 T( p0 t9 e! K+ D( c0 K
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
. } n" C+ e. v" d5 n* f; SAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
+ D; H$ S# q) i+ HPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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