ALK抑制剂比较, S0 V5 ~5 ?) Y8 l5 T! N
1、基本信息
+ Q5 u( q% A/ b% y药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
' \# G) x# ]+ s( A' M6 JCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市- J/ j& w$ c. X: B
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
7 d4 m, Y, a% VCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
8 S. m: J/ n" G1 X% M2 Q8 WAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
5 C! h0 l; t, T. r5 WPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
3 P1 {( g: |! g2、有效率比较. t3 r. j% z1 q! E9 K# U
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
# X: G4 d6 f* b' i# l$ Y$ qCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
5 H! r( C' b/ H% i0 F8 q61%(N= 190) 9.8月- x* a# F/ R( A( P* W" b
11.2月 无
/ E; B) N; v# J% k$ Z* c! hAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强" ?. d3 ^; y4 m
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
( l% a6 K! t# VAlectinib/CH5424802 ALK阳性4 c. ], Z' I H% m8 _
Crizotinib耐药. n: I& Q2 u$ E- r9 y& F& x
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)9 S1 R) ^* D: A$ }
54.5%(N= 47)
$ m7 ?& _5 X T! Z( g n59.5%(N= 37) 12月 ]2 E' H- D! h9 x
>4月
( H! T# `8 t$ m& N' v0 Y1 Z5月 强4 M) B% V$ `( s& g9 w0 ^
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
+ W& D6 j3 Y2 |' d注:" T* ~/ [) |* ?5 C' V7 V
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
2 H/ {: d8 l# z
/ Z0 I" R$ c* L3 y) V% o! ~8 r$ o( F5 `" [
# @' t5 @5 d& t; G3 I& U1 X& |! n' V" u- O
7 v' T% L7 y" K2 Y5 I
" }: q4 E- v' W9 l+ y4 g
# f9 G" Y8 [2 B: z% b3 Y1 P/ T, D3、副作用比较; `# V; | x" k2 |, O
(1)Crizotinib/克唑替尼4 W/ Q8 }/ s! N0 C. D- m
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。; m' z3 E$ x6 n4 j
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。3 _% F |3 \* F. g. X( G g. I' y
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
. \8 |5 t. R4 i% g4 c* b(2)AP26113( P# x8 q. ]! q
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
8 f$ `3 k; M& j2 N# K4 X 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。0 C; m, r3 i Q3 o( w- e1 r
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。3 y1 |5 P4 [" W' m
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
/ S# [( F* Q$ ]7 M! X3 @# r/ N 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。9 @- @- B1 p5 \0 Q& u3 G* J( f2 |
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
, E. A7 \% k8 ]2 f# S0 n3 R 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
2 B+ ?, `- r4 C# c; q(4)Alectinib/CH5424802
5 t1 H& c4 w5 o% d; h 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
~' K9 }: ?- D(5)PF-06463922
) {5 }7 j) k/ B 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
/ m& e- `5 F# a( ?0 H# N$ U7 ^4、ALK耐药情况5 q. O- l6 [% C5 Y9 G9 G
/ |) c7 p9 r1 ]6 i; \/ W
( J$ P0 _$ w% I# h4 i
0 n* T" _0 c5 d" c3 d* Y" c- p7 B4 {' T3 C- S" S. ]3 C% F
3 K% P7 h. O$ G ~3 a9 d
) d+ `5 Z, D. u2 U1 H6 f
: c; b" s* r7 \- ]( O* C
f; M' [/ W3 q/ w3 m" S5、靶点比较
; x2 c' y' t5 p8 R# f( N
* n7 m. C4 r& M9 c2 SALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639226 h$ V% J8 ]+ g
L1196M(最常见) × √ √ √ √
3 D' @, K" W8 B8 U+ xG1269A(较常见) × √ √ √ √7 B# n0 X: A$ _0 I
S1206Y × √ √ √ √3 W2 r5 h; `/ o
G1202R × √ × × √
& j8 v9 y0 A6 I8 u: x+ V5 B1151Tins × × × √ √
3 j5 P% w4 F4 p6 K, ^+ A/ d" IL1152R × √ × √ √/ N% _& D0 E+ \* q
C1156Y × √ √ √ √
* i2 _+ Q) E# X: B$ n# ?' I% TF1174L √ √ √ √ √
' O% r4 H9 k0 ]) OI1171T × √ √ × 缺数据
$ _( z* K# M; U6 d) h% o3 oV1180L × √ √ × 缺数据% J* B. e# i% M
ROS1耐药 & o/ {: z% j9 S
G2032R × × × √ √
: p" s: ~" f7 a+ U$ p/ ^) |9 ~
4 E* ?7 c9 V$ k, p* D, P' ~ W4 {3 P
6、使用顺序(仅供参考)6 H( y3 K( c1 |4 y( B3 P: H
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
9 ?, H u9 Y5 v. f- i G. Q 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
, O2 i) \2 U" O0 q5 c, T ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。" ?: _ Q' n8 x1 l2 s& H$ {8 \
7、小结
* r* d! h. d* d2 s7 n/ e; t; B. t 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
/ q6 `4 W9 D5 I" QCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 6 @: ^0 m# o8 ~- d
AP26113 **** **** ** **** ' i+ U, v1 C& G g, e5 ^; n& P% p6 @
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ( |% B+ ?" f5 q S7 y8 Z
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
9 B: o9 }- k/ @) ?% APF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证) ?- R' Z. o4 ~. i) s- G2 ]
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