本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
, i$ l* w/ ?3 Q& K1简介9 a: }. `( Q9 M# E$ s: e( ?1 d! a2 R
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
0 K+ [( ~7 |# e5 g7 J6 J1.1分子结构式 W+ v' b/ Z) D
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1.2分子量488.0
) i4 L2 J( f, C8 [: S: I1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O; {9 W7 E6 A4 F% I& ?5 i- p( |
1.4临床药形态 游离碱# @- _# K5 F I1 R$ S" v
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）" k2 ^% t7 n2 O( R5 n
2剂量和给药方法; @% B; z! ^$ y- g/ G; c4 m$ V
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
* n0 V% f; c; p- Z: \# `3 药代动力学8 t' Z Q. o: L
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。3 N1 k1 O6 K) f/ [
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2 o( m2 w! y( b: \/ p( P3 Z: t4 非小细胞肺癌相关临床试验
& ~, q9 a0 ^' i（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）6 ~" S- T/ _ z X
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
7 M, O1 S" @1 ^ z: P1 Z( {/ x（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）, K$ F6 T& T/ p3 Y: a+ X+ l
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=32 y' U" ~5 D5 t6 `
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）' q: M3 f) L2 x% e, ?
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=62 ?) n3 p+ H4 h$ ^& G
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）9 J# M* o$ x: ?% h
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=146 @5 \8 u+ d/ N" k! }# `
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors7 [% T: J/ d* _1 H
（1期临床，已结束）9 I l% I9 Q- j! B( O# q
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16+ y+ j5 v9 K% u, p
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）1 @" W7 u5 a- Y& _" ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
+ D5 `/ M/ h' i9 H' p4 h（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
+ v( n: H1 ^, r4 Y7 b2 `2 n1 G% |http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
" a0 E1 |- x2 ?1 P' h5 副作用和处理
5 }1 z: t% c, p7 M, P2 ?$ B5.1 副作用
8 p- {! W1 w0 Z4 A! a6 f   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。/ L0 ^) ~6 w" C# \! S9 x {
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( w% x9 ^0 | w3 E4 g, v5.2副作用处理8 s! q" q$ O' J2 F. _; I
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。" N2 S& i3 k. s6 [, G' ^
注：易蒙停的使用
! V6 }* i: q5 J) q2 T: N! l易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
5 P3 q5 S; a# g7 A% n若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。2 K! i/ j$ u- v; u5 n/ h
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。( O( a) y) M5 K
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
4 |0 A, l5 q; k& b8 W, M7 V8 Y其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
5 S& B# y$ {3 o/ n7 _6 y（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
# V' q6 Z) S# r% ^轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
- k. ]7 N( R7 ^. L3 `/ n. A% c) r（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
: r& Y* q! P" Z- z+ U3 ]' q（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
2 n7 k& r* L, Y4 h" N9 @* m. X, _保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。* j+ v, h2 e/ O$ D6 Q) ?8 Z7 a
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。0 n* C, m+ p! d f
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
q1 k4 O* @# h2 E! [! X（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。2 ~) _( T, U4 M4 R% d, n
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
" O! T6 X- y& Z G% D, ?! z' b; x（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。2 p6 H4 ~ C5 B: X
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
- E. ]* z4 }" I, o/ s$ K0 E0 w（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
! Q3 N$ o: C" s( r3 o（11）鼻衄：安络血、云南白药等。" j. [& U" u: i5 s
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。5 q& q d4 q; S) M7 c$ Q
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。: U3 m4 L6 H- q# C" T& ]" C
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。, c# D7 x. ~) Z; @
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。) ?3 ~/ x( k# G- v1 b
6药物相互作用
: U- j3 D4 e) ]5 G) Y1 v% L1 @; w   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
' t' Z4 I0 p# w, N$ [强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
& B5 V, y& z% S0 q# C& ~# W阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
9 Q5 c2 ^1 f z: i/ Q强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
" I3 [: \$ d# n) g利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。5 J- j" D/ N9 S7 L8 G6 Y
7 临床有效率# @. L' F- S# A2 \) Y- @
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