7 t# c5 F# C7 v: l3 k
+ M0 Q6 m5 I1 j) ?5 ?) [9 S& a
. a9 e/ M/ I a
原创 与癌共舞 X ?/ G& u# v
, E6 T/ u9 ~% l) W* g
: o" [# _1 C; C5 W- s
, L. w9 R' G, y
- b: W9 d( V' E; O. u6 q2 |3 ~5 G0 Q/ H
6 M& r+ N5 u+ o1 w9 P- m' i
0 _) u1 c6 t5 l" K7 }+ z3 }: [
, U. t9 K$ i* M! M. r* |7 i
2 s$ i# a/ }* R1 n* t
8 S& w. t! [, D4 O% ]. b2 u
6 i- g6 U: V2 s* ?9 {1 @
: m w! N6 v- U& u- a# @7 v近日，瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，从而抑制肿瘤的生长，同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此，阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。
) M0 P! X5 [# t* z6 ]0 b* A7 W
- C1 w! |( }* R* U [, [7 C- \, P B4 p9 h9 D7 ], Q
7 m9 O9 n( W# q) |在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。
/ s# [ G( A% e# q% e' Z; L
3 O B; F' ]+ i. F9 t6 f4 [# p2 q) {我们知道，在恶性肿瘤中，肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。既往研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。
+ J# e' o# c8 u" ? M# f3 y$ C如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？
C0 {+ P* M0 R; N
( E4 Z3 M( _* S4 Z4 C为了探索这个问题，首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。
1 Z- a; v( v( v7 g1 ^# K
* N$ H( u8 h. K# e; W/ T# U( |$ s
他们发现，这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。
, |, t$ Y0 h+ ~7 w8 B. {7 }' U
5 ? a& K5 X# J
5 X9 O: j( t8 T! [" ]) o7 A" m
j4 b; z+ w6 ]0 ^
# U7 H( h2 `$ f2 N+ A, f7 y肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加
% }' W% h: a& J1 K" T不仅仅是乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。
% ?+ l; o* q; f$ n! m. C U在多种肿瘤模型中都发现了这一现象，说明这并不是一个偶然的事件，而是普遍存在的。接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。
, Z' I" u& [) W* O- I1 q" Z# F* c
他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现，缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。
/ B& k, \3 f( B" A而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这意味着，CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。
) e( n# O4 @* K4 S/ E除此之外，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现，线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。
( u# \/ l5 F$ o
研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。
! I. ~! m5 I2 x7 |, P; u那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢？这究竟是哪个基因进行调控的呢？通过对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。
- }! Y6 v c( K# g6 z9 l2 M; E" @
经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。
% H( A' K% b1 Q3 N+ A/ ^5 r
2 D1 K# c+ m: ?" T$ I# P9 e
3 x! @, ]8 r n6 i6 [4 c/ j7 p9 L: \9 ~: p# ]0 K& @, O
& d$ }) ]) G7 w* ^最后，为了验证抗癌效果，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现，肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。
8 L8 [8 z3 G! p9 q' `9 u' a然而，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的，还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来，同时使用阻断CD36和PD-1。
$ v! ]( x8 ^9 C他们将小鼠分为四个小组：第一组是普通肿瘤小鼠（蓝），第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红），第三组接受PD-1治疗的小鼠（黑），第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）。
; Y4 v& S/ c$ `, T$ h结果发现，与其他三组相比，联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲，也延长了小鼠的生存期，超过50%的小鼠活过了28天。
! t9 G" ?! t% s- N" e9 Q& o
* W8 r1 f) z$ o8 w2 Y2 u% h6 s8 w$ I
" |3 s) y( q4 K0 I% D* Z
9 i& K) Z. |6 @% y$ ?0 r8 r7 V: l2 ~$ F
登录/注册后可看大图
: _! v! e; k/ o. ?: P9 C
- J3 N7 o# _9 F( y
9 J2 i# T- C$ }! e# e# u这项研究表明，CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36，则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”，这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。
e8 ]/ }6 N0 q6 D" h
# z- d+ n O, H
3 D$ E4 {! A3 S9 }
( l1 D9 [4 v" ]! O+ j
+ v$ i* u% H* X* y# ~
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
