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BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC:临床试验与进展

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46775 6 草船借箭 发表于 2016-7-2 17:40:00 | 查看全部 | 阅读模式 来自: 山东烟台

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https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1
& v: a% b- @5 G* A4 Q. FBRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%,是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实,达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性,总应答率为33%,中位无进展生存期为5.5个月。
% o/ q: ~* O2 }% E/ [( L$ `
, j6 N/ ^5 b* R1 d- Q肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%,其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征:以吸烟人群为主,预后欠佳,对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼(dabrafenib)是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂,已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析, Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验(NCT01336634)的结果。
) b" r- Y0 H+ D1 d7 Q6 L/ h
7 c; Z( s. N$ ~) ^5 X' o研究方案:
7 Z! O# T: k( A% Q0 A4 t+ k. z
. c5 N2 d/ ~5 t% f该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分(另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效), 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC,每天两次口服达拉非尼150mg。+ t$ e, e' X) s  F6 h$ f: Q

5 r( Y5 `& T/ l; z8 r7 @主要结果:
8 V. T' Y: D) a/ Q4 C$ b
4 U* r- h* ?, q" q5 Y, ^, N, w( s从2011年8月至2014年2月,共入组84例,其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月(IQR,1.8-11.1)。在78例经治的病例中,26例出现应答,总应答率为33%(见下图),中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI, 2.8-6.9),中位总生存期(OS)为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9)。6例初治的病例中,有4例达到PR,他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。
$ ?% C/ f. `8 B3 B4 F 1.jpg
* b9 a# s" W$ K' d3 @# l8 asimon1.jpg% H: y' e- J" u: o( m

: h$ t* w3 ~+ b8 A# Q+ E" J" v在治疗过中,45例(54%)出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌(12%)、基底细胞癌(5%)以及乏力(5%)。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡,并被认为是治疗药物相关的。# H. O8 o; A8 z  ~0 R; a( I: x9 b
0 x3 U9 E  R9 q7 [( [  e
研究结论:
; d& j: b2 i  b  ?! ]4 x* v9 N1 b# q: h  e" u
达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性,可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。
6 t. z& a* {; }! e" n' l& B4 o/ U
8 d5 I' \3 [' \  b# R7 W背景知识:
# d1 t+ N$ v& s3 n: ^4 U/ y$ j  X. s6 @: O
RAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员,结合到RAS并受其调控,直接活化MEK1/2,进一步磷酸化ERK1/2,见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤,45%的乳头状甲状腺癌,10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活,可被达拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)选择性抑制,两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。
8 w! b7 O3 b1 q% Q; N 2.jpg & s' l  y* T9 a2 U  ]
simon2.jpg
/ l# m- W% [2 C5 p0 h( n5 j2 |; B% U+ l8 ~0 @' @& p( ]
(摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10)
/ \1 d: K9 [% h/ B  _* K0 a- u' I5 a( i
% g7 a! w- `. ]

/ h5 a7 [; p2 o& W- JBRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结:
* z$ ^4 o1 S8 H- i  G, s' K
) U9 P+ ^/ x4 o) t  H! H既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道,小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表:
1 E/ f0 }2 @9 |  O! _% ^( n+ e: ]" Q
simon3.png  M) \, I; \% f; v  B# o, B2 W
: z: w, p6 Y' e6 G+ |) \

- ~7 M+ l, ^$ O0 a& K
) ^0 Y  z4 z5 b0 n) _* ?3 U0 ?# \LGX818是一个新型的BRAF抑制剂,NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验,评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效,但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现,该试验在开始前就撤回了注册。3 W# E9 _  B/ Z- e9 K9 v8 E
+ c% Q, f( v* S& L, o
另外,MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。; K: @, v6 S9 ^$ w7 f' N4 _
3.png & D( e- C: z7 l- Z8 J$ Y4 L3 d; c
1234.png
  A$ a8 F& l, {; n8 y6 Z
8 Y# g& U8 k% P' B4 h: h1 ]责任编辑:king
8 `1 k7 h0 [- }- ^3 g3 Y
; l' R; T! A, ^2 }' N0 V  g; A主要参考文献:
, s, f& s# V5 \
2 ^$ D+ l2 v1 T  B5 V% X( FDabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online8 E/ H. {! z9 I2 N- f; |
# j* T% E2 c7 F- e
BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)0 \# [" m  e% L- y/ U4 D0 l
; k# |) y% r& y9 ~, D. x7 W
Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)' T" E* F' y9 @0 H9 U
0 J; [- n# q/ e% k6 \
VE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015
2 X4 }( N: [& F' N8 d! r8 u
4 l- Q1 t8 Z- A* J6 M

7条精彩回复,最后回复于 2018-8-17 22:29

草船借箭  硕士三年级 发表于 2016-7-2 17:56:20 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
达拉非尼(dabrafenib)Tafinlar
8 s- H* f* O0 k4 x/ S* `' u. n2 o
/ M- J3 A: G9 `+ d/ A达拉非尼(dabrafenib)是FDA继维罗非尼(vemurafenib)、易普利单抗(ipilimumab)后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测BRAF V600E突变,该药不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中,250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗组。结果显示,dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月,达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为3.5个月。1 R& Y% g* g; K7 s2 j1 c& k

7 `* t5 e# F! k% f1 g' r% B9 M【研发公司】葛兰素史克
) J  z* w# ~& c8 L) Y3 G0 y【通用名】Dabrafenib& M8 i, a- ~' L5 |$ n2 k6 i! q2 G
【商品名】Tafinlar9 u' V2 l* ?7 P( l' S) v3 O

* G8 z; [* \% C7 o2013年5月,FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。
6 [1 {. j* u9 r
. L6 _+ D3 O* g" O3 p2 \4 j2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。  j" O+ N. K1 m$ v$ D6 v  Q
4.jpg 9 J+ g  y' ~5 L  _7 C6 c& z3 V8 d
图2为葛兰素史克制药销售的2种规格50mg和75mg的达拉非尼(Tafinlar)
* n  u1 z- F, z0 V3 W- T( ^* n8 K. g* M
【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。
" D# a5 {8 y3 l, K- _
9 s  I% o  z- \* f! t【用法用量】
% Y8 [3 ?: u0 B' l' g(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。
, C' L" x+ S- K$ s2 X- ~4 K(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。' B7 M: ?7 y$ z, ^' \

2 f% w) q( i" i- ^7 T3 Y; ^【禁忌证】无。
( M0 t/ n( e  `5 ~, u" V& O& A( X" u4 e
【注意事项】+ ]5 ~! F2 X$ C0 y5 d( t) r
(1)新原发性皮肤恶性.病:开始治疗前,用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。5 D# e0 [. U0 P' m/ g9 \8 J
(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤:用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。- m0 D: {) d) y9 b) C
(3)严重发热性药物反应:不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。! x8 |6 U) G9 K  ]* S; {
(4)高血糖:预先存在糖尿病或高血糖患者中监,视血清糖水平。
. k/ m0 J4 T9 [5 P7 e1 l% I(5)葡萄膜炎和虹膜炎:常规监,视患者视力症状。
, d1 [! w: k' v' p2 Q0 R(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏:严密监,视溶血性贫血。* P1 D+ P+ l: S, {$ H* o# s0 a8 |
(7)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。; O% Y9 H- {3 n0 d: F

  c; a9 A3 B( r3 b" S【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和掌跖红肿疼痛综合征。" L7 z5 e) D. p$ t. a6 U
6 |4 N3 ]% z* a# [- P% T
【药物相互作用】
2 P, x1 f( `: t  X6 r( Y(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。
( ~! o+ b- _" w2 b(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。
( `* {. {( G5 E& d. g8 e* i1 j(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。( b7 }! p: N. }9 K: t  n
(4)与药物是CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。' R: ], c' a) g4 d  O
  n/ t, O! P3 Q! a4 f' {! }$ B: {5 J
【在特殊人群中使用】0 F: ?& v9 `  n2 m
(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳.( l0 A  |* n# N! s. w( J
(2)有生殖潜能女性和男性:忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。# i; P8 x" d; q; |" h; p8 |9 H

  a. @* `. b% [0 s+ }" N/ i9 {【副作用】2 ^2 Q/ p3 z- B
接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热,畏寒,疲倦,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿(手和足肿胀),咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘和肌肉痛。临床试验期间,当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。, ^* o' _+ A/ j; B# @% |! q
9 J3 q8 J) {3 _% p, B- G' ]* \+ P1 V
严重副作用包括出血,凝块形成,心衰,皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。* L- L1 w2 z0 [6 k

0 \, {/ W6 l( k$ d; \【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂,IC50为0.8 nM,作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。
3 B4 o: h+ f" ~! E, F/ n
1 X: w$ K. B. \8 Q【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性,对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。 3 T" x7 A, d" ~0 D: m! }
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值,在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。$ B% z2 t! K5 ~: g: s& [* \9 ]

9 A! n  g/ T" S: e! s: I  J【体内研究】Dabrafenib(口服)抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤(A375P)的生长,在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌(Colo205),Dabrafenib(口服)同样能抑制肿瘤生长。, Q2 L1 ?, c: G" l; {* D3 m
- D5 E( r7 i) n% m
【参考资料】
% r  S- i! v: `$ E; W/ }- X0 U- Ehttp://www.chemicalbook.com/Prod ... rtiesCB32604230.htm+ [7 h8 U" n' _6 q: U0 {  J
http://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html) y0 d/ U% B/ J1 J' D
草船借箭  硕士三年级 发表于 2016-7-2 17:57:14 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])使用说明书2014年1月版
0 j5 c2 g, s) d" Ahttp://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101jmbq.html
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wjm1313  大学四年级 发表于 2016-8-18 17:14:22 | 显示全部楼层 来自: 上海浦东新区
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坚持战斗  小学六年级 发表于 2017-2-14 16:15:18 | 显示全部楼层 来自: 四川
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tdjjm  初中二年级 发表于 2017-6-3 20:44:21 | 显示全部楼层 来自: 中国
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虔诚之心  初中二年级 发表于 2018-8-17 22:29:12 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
谢谢分享,收藏起来。

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