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BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC:临床试验与进展

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46777 6 草船借箭 发表于 2016-7-2 17:40:00 | 查看全部 | 阅读模式 来自: 山东烟台

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https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1
  q" \, z- s% m2 KBRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%,是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实,达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性,总应答率为33%,中位无进展生存期为5.5个月。& o. X) y0 R( b& Q+ z8 f
% C7 G/ M+ }! d( {. T6 n+ k: N
肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%,其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征:以吸烟人群为主,预后欠佳,对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼(dabrafenib)是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂,已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析, Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验(NCT01336634)的结果。' \; e1 m% M) W* P! V
4 D5 j4 f1 {! M7 f: \
研究方案:: u+ H/ v7 C0 i

( I7 o  [( P7 f4 V; E% s该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分(另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效), 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC,每天两次口服达拉非尼150mg。
1 g+ z& Z& B0 k- ~. j  b* }  P, i0 E7 S$ t
主要结果:  I$ W6 d" r; u  B" P& B) X

4 w" I2 {$ M2 B9 \/ I3 I从2011年8月至2014年2月,共入组84例,其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月(IQR,1.8-11.1)。在78例经治的病例中,26例出现应答,总应答率为33%(见下图),中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI, 2.8-6.9),中位总生存期(OS)为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9)。6例初治的病例中,有4例达到PR,他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。* r) o* w' q: M3 A
1.jpg # e$ p/ ?9 o  H  H8 D0 b3 q  c6 v
simon1.jpg  h; o0 S! d' r3 `! k% H/ L
1 B" T1 `# a1 l$ Z1 ?  r
在治疗过中,45例(54%)出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌(12%)、基底细胞癌(5%)以及乏力(5%)。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡,并被认为是治疗药物相关的。
- U( Z( j2 ]1 n/ G: }: k4 O( |  h0 f: |
研究结论:
6 c0 s0 q& h. ]9 `- i
$ ~6 M% r, g' N7 y3 _" A达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性,可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。
1 {' S1 ]% E1 g0 `5 E+ N: B5 b. I& c2 t7 o8 V! b
背景知识:
# E  h8 e- ]$ A6 r( n6 ^, l) ?9 X; @! o; m# z0 e! V
RAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员,结合到RAS并受其调控,直接活化MEK1/2,进一步磷酸化ERK1/2,见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤,45%的乳头状甲状腺癌,10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活,可被达拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)选择性抑制,两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。  `) z- Q) n- y7 {/ @8 I) x
2.jpg
9 u1 J, X* ~- E( k5 Hsimon2.jpg - n& W, ^1 o: g0 N) v% y
* \* T; c& j1 @% f+ g+ r. ?4 q7 U
(摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10)
. A- a  f2 I" ?. y- J) k6 c6 A' g, d) q0 c& i
( M( Y. d; \: ?9 T% u7 {2 u6 t

4 D2 M" \2 w  P/ w0 O$ G7 TBRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结:# L- O# T, N7 B
+ E( @1 N5 ?: q6 l) I
既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道,小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表:! b2 S; `$ ]/ u- s1 U

* b8 ?- H' h+ Qsimon3.png
+ S- ]8 i, H+ h0 G% [" M
& A6 U8 \+ g" a7 d9 Q
+ g. L5 C1 J$ j# A: d9 p& V& [  r. K4 `9 h. H& \( s5 [
LGX818是一个新型的BRAF抑制剂,NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验,评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效,但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现,该试验在开始前就撤回了注册。% m! A( N- q' F

* i$ [. x; }" J$ |另外,MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。( E$ w/ Z/ ^& f7 ]. L7 z
3.png ( e6 D$ m) ?+ |0 A1 a$ u: q
1234.png
9 n. c, C( K6 a/ K( q3 N
% D7 r. B6 |5 h责任编辑:king
, N' c) |. K# `# ?. b- Z' {& A+ D% I% r# S( B1 w- d$ {  w
主要参考文献:" K# }) s+ Y" K! E

% P/ q: p* n, x( D3 B9 `9 DDabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online2 `; G& e6 Y- e. A7 ~& t+ P

, z3 ?  n) ]$ {4 hBRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)! C. n0 }) ?- [, B/ E# W

8 D4 ^! q9 f  A1 y4 |# ^( U) oTargeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)- H6 V7 I) A: Y. d

* r, U1 ~: O9 g: o/ IVE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015
4 `% f; E  [& {) h  }* `
. Q! h; ^' B8 b+ P, V

7条精彩回复,最后回复于 2018-8-17 22:29

草船借箭  硕士三年级 发表于 2016-7-2 17:56:20 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
达拉非尼(dabrafenib)Tafinlar
7 Z2 B' e9 O) _  u3 Q% b2 g2 B9 N2 i$ N$ O
达拉非尼(dabrafenib)是FDA继维罗非尼(vemurafenib)、易普利单抗(ipilimumab)后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测BRAF V600E突变,该药不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中,250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗组。结果显示,dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月,达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为3.5个月。( R; P( g' Y: s& j9 A( W) g

  C) j% T  n2 R0 s* n2 h' B# G【研发公司】葛兰素史克
8 K2 V0 v8 }2 Z# b: v* K3 P" ?【通用名】Dabrafenib3 ^0 x" w4 k/ O" F4 [% E
【商品名】Tafinlar  {5 E- w( |5 x. d8 q

- M; ^' _3 e4 k* m" F  p2013年5月,FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。
7 B4 [6 d; K. r) a
7 P/ B; K9 `2 e7 r2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。1 p! N8 }. C( y6 y
4.jpg . W( ]2 V9 }8 R- W
图2为葛兰素史克制药销售的2种规格50mg和75mg的达拉非尼(Tafinlar)
! Q  v- {& M' u/ n$ t, k5 v% d9 w, ~1 S! h& e7 `  l, Z9 Z
【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。9 \/ G+ l4 S5 W: D8 \& G5 u3 H

- w# r& y. h( `0 O" v4 w3 h% Q【用法用量】
) I5 J8 V) a8 a3 N6 p(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。3 c  `$ S! J) p5 p- k
(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。; p2 o( o! _6 T" @7 b+ f
# D& T9 V& \) D. b: z
【禁忌证】无。! L) t& k1 l2 w" n) _8 C) W0 g! h
# p  b) {( b. p2 {1 B
【注意事项】
% a& r$ F+ Y: e+ ?(1)新原发性皮肤恶性.病:开始治疗前,用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。
0 K. a# j# ^0 g( w(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤:用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。$ Z; t/ C1 l: O0 C! t8 A
(3)严重发热性药物反应:不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。) n7 K4 M8 p" b+ v) L. t
(4)高血糖:预先存在糖尿病或高血糖患者中监,视血清糖水平。
% q( V" {) q5 j: U6 e(5)葡萄膜炎和虹膜炎:常规监,视患者视力症状。/ s4 ?' L1 Z/ H/ ]9 r
(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏:严密监,视溶血性贫血。8 A5 W- a0 I4 b+ B. f5 E+ N  F/ x% K
(7)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。
; k$ X, B- j2 g: N2 y1 A9 Z0 ~1 |0 a3 y& L5 q2 y2 H' o
【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和掌跖红肿疼痛综合征。5 Q2 o! Y2 O. l: O8 D

3 P2 K; e5 w0 r5 m& T. d  Y) S【药物相互作用】+ m$ k& a6 S: G) A: ^- ^
(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。
6 C5 x* F- l' q(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。9 T( j* w) `  E' T7 V4 Q
(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。
1 |6 W6 {' O7 Y" J(4)与药物是CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。$ d( Z4 W1 Z- J0 J/ E0 G! x$ a

3 s0 I/ V) F4 a& k" D$ w3 x' b【在特殊人群中使用】
# f' a' _( r4 ?0 {) k" z(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳.- s. k2 c; K" u8 z& n- E
(2)有生殖潜能女性和男性:忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。
5 e3 v: F$ e9 q. L) @1 q
! D! U  V% D  u% y# E【副作用】
" _6 ^: A, n$ ~接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热,畏寒,疲倦,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿(手和足肿胀),咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘和肌肉痛。临床试验期间,当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。8 X- p+ u! ]( y( ~

" U, L; Z5 J( d  w+ y! O/ i严重副作用包括出血,凝块形成,心衰,皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。% R. c) H9 H- J

& p/ }0 V8 @7 |6 E7 {- x/ F【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂,IC50为0.8 nM,作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。
7 R9 y4 w. W# e3 S2 J4 d  b% w- H$ m. ]+ Y, {
【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性,对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。 7 E3 l1 }( w3 c/ T! e7 @- g; B+ @
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值,在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。
+ I) |# j- w- K1 j" E, ^& n: A* {  P: K4 U- R- e3 S: {
【体内研究】Dabrafenib(口服)抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤(A375P)的生长,在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌(Colo205),Dabrafenib(口服)同样能抑制肿瘤生长。- H4 @+ e/ g- j1 r, S

1 ^9 r2 A& z2 l: n0 G9 q【参考资料】
* [' o% k, `, Z; {$ Lhttp://www.chemicalbook.com/Prod ... rtiesCB32604230.htm
0 s8 d  o8 X. T1 a& d) C" phttp://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html0 p5 Z3 I$ f# N- Y# ?$ V
草船借箭  硕士三年级 发表于 2016-7-2 17:57:14 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])使用说明书2014年1月版
5 j9 X& m- o2 _5 hhttp://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101jmbq.html
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[LV.5]普通爱粉
wjm1313  大学四年级 发表于 2016-8-18 17:14:22 | 显示全部楼层 来自: 上海浦东新区
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坚持战斗  小学六年级 发表于 2017-2-14 16:15:18 | 显示全部楼层 来自: 四川
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tdjjm  初中二年级 发表于 2017-6-3 20:44:21 | 显示全部楼层 来自: 中国
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虔诚之心  初中二年级 发表于 2018-8-17 22:29:12 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
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