马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1
q" \, z- s% m2 KBRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%,是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实,达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性,总应答率为33%,中位无进展生存期为5.5个月。& o. X) y0 R( b& Q+ z8 f
% C7 G/ M+ }! d( {. T6 n+ k: N
肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%,其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征:以吸烟人群为主,预后欠佳,对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼(dabrafenib)是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂,已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析, Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验(NCT01336634)的结果。' \; e1 m% M) W* P! V
4 D5 j4 f1 {! M7 f: \
研究方案:: u+ H/ v7 C0 i
( I7 o [( P7 f4 V; E% s该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分(另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效), 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC,每天两次口服达拉非尼150mg。
1 g+ z& Z& B0 k- ~. j b* } P, i0 E7 S$ t
主要结果: I$ W6 d" r; u B" P& B) X
4 w" I2 {$ M2 B9 \/ I3 I从2011年8月至2014年2月,共入组84例,其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月(IQR,1.8-11.1)。在78例经治的病例中,26例出现应答,总应答率为33%(见下图),中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI, 2.8-6.9),中位总生存期(OS)为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9)。6例初治的病例中,有4例达到PR,他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。* r) o* w' q: M3 A
# e$ p/ ?9 o H H8 D0 b3 q c6 v
simon1.jpg h; o0 S! d' r3 `! k% H/ L
1 B" T1 `# a1 l$ Z1 ? r
在治疗过中,45例(54%)出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌(12%)、基底细胞癌(5%)以及乏力(5%)。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡,并被认为是治疗药物相关的。
- U( Z( j2 ]1 n/ G: }: k4 O( | h0 f: |
研究结论:
6 c0 s0 q& h. ]9 `- i
$ ~6 M% r, g' N7 y3 _" A达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性,可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。
1 {' S1 ]% E1 g0 `5 E+ N: B5 b. I& c2 t7 o8 V! b
背景知识:
# E h8 e- ]$ A6 r( n6 ^, l) ?9 X; @! o; m# z0 e! V
RAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员,结合到RAS并受其调控,直接活化MEK1/2,进一步磷酸化ERK1/2,见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤,45%的乳头状甲状腺癌,10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活,可被达拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)选择性抑制,两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。 `) z- Q) n- y7 {/ @8 I) x
9 u1 J, X* ~- E( k5 Hsimon2.jpg - n& W, ^1 o: g0 N) v% y
* \* T; c& j1 @% f+ g+ r. ?4 q7 U
(摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10)
. A- a f2 I" ?. y- J) k6 c6 A' g, d) q0 c& i
( M( Y. d; \: ?9 T% u7 {2 u6 t
4 D2 M" \2 w P/ w0 O$ G7 TBRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结:# L- O# T, N7 B
+ E( @1 N5 ?: q6 l) I
既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道,小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表:! b2 S; `$ ]/ u- s1 U
* b8 ?- H' h+ Qsimon3.png
+ S- ]8 i, H+ h0 G% [" M
& A6 U8 \+ g" a7 d9 Q
+ g. L5 C1 J$ j# A: d9 p& V& [ r. K4 `9 h. H& \( s5 [
LGX818是一个新型的BRAF抑制剂,NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验,评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效,但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现,该试验在开始前就撤回了注册。% m! A( N- q' F
* i$ [. x; }" J$ |另外,MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。( E$ w/ Z/ ^& f7 ]. L7 z
( e6 D$ m) ?+ |0 A1 a$ u: q
1234.png
9 n. c, C( K6 a/ K( q3 N
% D7 r. B6 |5 h责任编辑:king
, N' c) |. K# `# ?. b- Z' {& A+ D% I% r# S( B1 w- d$ { w
主要参考文献:" K# }) s+ Y" K! E
% P/ q: p* n, x( D3 B9 `9 DDabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online2 `; G& e6 Y- e. A7 ~& t+ P
, z3 ? n) ]$ {4 hBRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)! C. n0 }) ?- [, B/ E# W
8 D4 ^! q9 f A1 y4 |# ^( U) oTargeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)- H6 V7 I) A: Y. d
* r, U1 ~: O9 g: o/ IVE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015
4 `% f; E [& {) h }* `
. Q! h; ^' B8 b+ P, V |