P13K／AKT抑制剂对肾透明细胞癌中Notchl信号通路的影响

来自伦敦大学学院和剑桥大学Babraham研究所的科学家们在一项新研究中证实，一种当前用于治疗白血病的药物可以转化成对抗各种癌症的“万能武器”。研究人员发现其具有一种意料之外的效应，能够增强对许多不同肿瘤的免疫反应。

这种叫做p110δ抑制剂的药物在近期的一些临床试验中对某些白血病显示出显着的疗效。然而直到现在，还未在其他类型的癌症中对它们进行过测试。

发表在《自然》杂志上的这项新研究提供了首个证据，证实这样的药物能够显着限制广泛的癌症生长和扩散，减小复发机会。伦敦大学学院、Babraham研究所、伦敦大学玛丽皇后学院的研究人员，以及来自南旧金山基因泰克(Genentech)公司的科学家们，证实抑制p110δ酶可帮助促进机体免疫系统杀死肿瘤细胞。



研究的共同领导者、伦敦大学学院癌症研究所教授Bart Vanhaesebroeck于1997年率先发现了p110δ酶。“我们的研究表明，p110δ抑制剂有潜力通过放开机体自身免疫反应，对许多癌症类型发动有效免疫。p110δ在白细胞中呈高水平表达并起重要作用。鉴于白血病是由于白细胞癌变所引起，它们成为了p110δ抑制剂的天然靶标。现在，我们证实阻断p110δ还具有一种惊人的效应，其能够增强机体对白血病及其他癌症的免疫反应。”

研究小组证实，在小鼠中抑制p110δ显着提高了实体瘤和血液癌症广泛肿瘤类型的癌症存活率。例如，相比于p110δ活化的小鼠，p110δ被阻断的乳腺癌小鼠存活时间几乎长两倍。手术切除原发性乳腺癌后的生存也有显着改善，这对于阻止手术后乳腺癌复发具有重要临床意义。该研究小组的数据进一步证实抑制p110δ之后，免疫系统可以形成有效的记忆反应，完全击退癌症。

论文的主要作者Khaled Ali博士说：“当我们最初将肿瘤导入p110δ缺陷小鼠时，我们预计它们会以更快的速度生长，因为p110δ对于免疫系统极其重要。然而与之相反，一些肿瘤开始缩小。当我们对这一意外效应展开研究时，发现p110δ对于调节性T细胞尤为重要。调节性T细胞是一类免疫抑制细胞，肿瘤就是利用它来保护自身逃避免疫攻击。”



p110δ酶是PI3激酶家族成员，有时候被称作为PI3Kδ。由于与许多的癌症有关联并且容易用药物控制，p110δ和其他一些PI3Ks现成为了制药公司的重点药物靶点。

研究共同领导者、Babraham 研究所Klaus Okkenhaug博士说：“我们的研究工作表明，p110δ抑制剂可以使癌症从不受我们机体防御的影响，转为让调节性T细胞丧失功能，从而使得机体不受癌症的影响。这为利用这些药物，联合癌症疫苗、细胞疗法及其他进一步促进肿瘤特异性免疫反应的治疗，来对抗实体瘤和血液癌症提供了基础理论。”

英国癌症研究院首席科学家、曼彻斯特癌症研究中心主任Nic Jones教授说：“一些教导免疫系统识别和杀死癌细胞的疗法在几种癌症类型中显示出巨大的前景。尽管还处于早期阶段，新研究发现为开发出能够在更多的癌症，包括在迫切需要更有效疗法的胰腺癌中发挥这样效应的疗法提供了可能性。”



“如果这些研究结果适用于癌症患者，有可能对其中的许多人造成很大的影响。好消息是，由于本研究中采用的药物正在用于临床，我们或许可以看到这一研究快速转化至让患者受益。”(生物谷Bioon.com)

bhq，你已成为专家了，好多前沿的信息你都了解，我只是把握好眼前的几种靶向药轮服。{:soso_e179:}

我一定努力跟住你们，

p110δ抑制剂Idelalisib已经批准上市，能否转化成对抗各种癌症的“万能武器”？谁又是第一个敢吃螃蟹的人呢？

7月23日，美国FDA批准了吉利德科学Idelalisib（商品名：Zydelig）的三个适应症：和利妥昔单抗（Rituxan）联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。

FDA批准Idelalisib和利妥昔单抗复方治疗CLL是基于一个积极的国际、多中心、随机和安慰剂对照的三期临床实验（Study 116）结果。该临床实验招募了220位复发性的，但适用利妥昔单抗治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。其中一半患者每天口服两次，每次150毫克的idelalisib加利妥昔单抗（N=110），另一半采用利妥昔单抗和安慰剂（n=110）治疗。利妥昔单抗一共给药8次，第一次静脉注射375毫克/平米，随后每两周500毫克/平米输液3次和每4周500毫克/平米共输液4次。一级实验终点是无进展生存期（PFS），由一个独立的评审委员会（IRC）裁定。在平均给药5个月后，安慰剂/利妥昔单抗对照组无进展生存期的中位数为5.5个月，而idelalisib/利妥昔单抗治疗组因疗效明显而没有达到无进展生存期的中位数。因此，该临床实验被提前终止，对照组的患者被转换到治疗组。Idelalisib和利妥昔单抗联合用药组和对照组相比的总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）分别延长了72%和82%。

Idelalisib单药的加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的积极二期临床结果。该临床实验招募了123位复发性的“惰性”非霍奇金淋巴瘤（iNHL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。病人每天接受两次，每次150毫克idelalisib治疗，一级实验终点是总应答率（ORR），二级实验终点是应答时间和无进展生存期。其中FL和SLL患者的总应答率分别为54%和58%。后者应答时间的中位数为11.9个月。这个结果和标准疗法的通常疗效相比相当或更好。

Idelalisib伴有一个黑框警告：提醒患者和保健人员idelalisib常常伴有肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用。其中发生率大于20%的不良反应有腹泻、发热、乏力、恶心、咳嗽、肺炎、腹痛、寒战和皮疹等。发生率大于30%的不良反应还有中性粒细胞减少、高甘油三酯血症、高血糖、ALT和AST值升高等。

Idelalisib是吉利德科学独具慧眼，继收购Sovaldi之后又一个成功的新药开发典范。尤其idelalisib的疗效是通过调节免疫系统，本身并不直接抑制肿瘤的生长，而且早期临床结果也并不令人过目难忘。正因为此，Idelalisib的早期开发充满了艰辛，Mike Gallatin经过了20次失败，才在第21次终于说服了Frazier Healthcare投资了这个被ICOS放在架子上数年的实验药。后来，Frazier Healthcare的2600万美元投资在短短3年之内增值到6亿美元

Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制剂。P110-delta参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移（trafficking）起着关键作用。Idelalisib的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在ibrutinib之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括Idelalisib和ibrutinib在内的CLL新药研发，有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地CLL市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为CLL市场不久将攀升到90亿美元。