朱慧教授：春耕拓新·抉择之光---MET阳性肺癌的治疗丨直播回顾
整理者：Tony审核人：鹰版新春伊始，万象更新！在这辞旧迎新的美好时刻，与癌共舞论坛特别推出了“蛇年如意·拓得安康”系列直播活动，从基因检测、治疗进展、全病程管理、不良反应应对以及创新突破和希望等不同角度，深入探讨MET阳性肺癌防治的最新知识和实用技巧，帮助大家在新的一年里更好地守护健康，助力团圆！在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，MET基因突变是一种少见但重要的驱动基因突变类型，与患者的预后密切相关，存在该突变的NSCLC患者往往具有更高的恶性程度和更短的生存期。在治疗上，传统化疗和免疫治疗的疗效并不理想，但随着特泊替尼等MET抑制剂的获批，MET靶向治疗开启了新篇章，为患者的长生存点燃新希望。
为此我们整理了山东省肿瘤医院朱慧教授于2025年2月11日在“蛇年如意·拓得安康”系列活动中，关于“MET阳性肺癌治疗”的直播内容，希望帮助广大患者朋友们进一步认识和了解MET基因。
慧言慧语
“肿瘤是一个动态发展的过程，一开始的状态不代表在治疗过程中发生种种的变化，除了密切复查，患者还可能需要进行多次病理活检以指导实现最精准的治疗策略。”
“每一位患者都是独一无二的，患者的身体情况和疾病情况各不相同，即便相同的指标数据，也不代表着疗效是一样的，需要结合临床综合判断。”
“当服用药物后肿瘤不再缩小，可能是残存的肿瘤对药物相对不敏感，积极加入放疗将有利于提升患者的疗效和生存！”
一、MET基因的作用，为什么可以致癌？
1.MET基因对正常生物进程至关重要间质-上皮细胞转化因子（MET）基因位于7号染色体长臂上，含有21个外显子。正常情况下，MET信号通路与胚胎和器官发育，以及肝再生、组织修复和伤口愈合等生命活动相关。而MET通路的异常激活则可能导致细胞过度增殖，诱导肿瘤的发生、侵袭、迁移。
2.MET通路异常的主要类型NSCLC的MET异常主要包括MET 14外显子跳跃突变（METex14跳突）、MET基因扩增及MET蛋白过表达。朱慧教授介绍，NSCLC中METex14跳突的发生率约为1%～4%；原发MET基因扩增的发生率为1%~5%，继发MET基因扩增在EGFR-TKI耐药患者中发生率为5%~50%，在ALK-TKI耐药患者中发生率约为13%；MET蛋白过表达的发生率为13.7%~63.7%。目前已有针对METex14跳突的多个靶向药物上市，而且，通过研究发现，MET扩增和MET蛋白过表达在MET-TKI临床治疗中作为生物标志物具有重要指导价值。因此，临床中要重视对NSCLC中MET异常的检测和诊断。
3.MET通路异常的检测手段对于MET异常的检测，主要方法包括免疫组化（IHC）、FISH、RT-qPCR、二代测序（NGS）等。朱慧教授表示，临床中METex14跳突的检测方法，最可靠或最全面的是二代测序（NGS），并且推荐患者尽可能的使用病理组织去做检测，可靠度更高；MET基因扩增可采用FISH和二代测序进行检测，其中FISH是检测MET基因扩增的金标准；MET蛋白过表达则可以通过免疫组化（IHC）进行检测。
二、MET异常NSCLC的精准治疗
1.METex14跳突患者，化疗和免疫治疗的疗效如何？朱慧教授介绍，在MET抑制剂问世前，对于METex14跳突患者，我们常用治疗方案为化疗和免疫治疗，然而既往的研究显示患者疗效并不理想。一线含铂双药化疗的客观缓解率（ORR）仅为27.8%；而免疫治疗的ORR为17%，中位无进展生存期（mPFS）为1.9个月。而自从特异性MET抑制剂获批以后，目前国内有5种不同的MET抑制剂在临床上使用，均显著地改善了METex14跳突NSCLC患者的预后，且无论是CSCO指南还是 NCCN 指南，都已将MET抑制剂作为患者一线治疗的首选方案进行推荐。
2.目前国内获批的MET抑制剂主要有哪些类型？朱慧教授表示，根据药物的结合位点，MET抑制剂可分为I型 Ⅱ型 Ⅲ型：
[*]I型抑制剂通过与MET活性形式的ATP口袋结合来与ATP竞争，从而阻止受体的磷酸化和激活。这些抑制剂可进一步细分为非选择性Ia型抑制剂（如克唑替尼）和选择性Ib型抑制剂（如特泊替尼、卡马替尼等），前者与溶剂前残基G1163有更多的相互作用，后者与Y1230残基有更多的相互作用。
[*]Ⅱ型抑制剂（如卡博替尼）直接与ATP竞争结合MET的非活性构象。
[*]Ⅲ型抑制剂是非ATP竞争抑制剂，与ATP结合口袋不同的变构位点结合。
目前对于患者来说，Ib型药物对MET的选择性高，脱靶效应较少，结合牢固，是首选的MET抑制剂。此外，在很多MET治疗的共识里，Ib型药物比Ia型药物的推荐级别更高。
3.目前Ib型MET-TKI的疗效情况？目前MET抑制剂已经进入到了一个群雄逐鹿的状态，但不同MET-TKI之间缺乏头对头比较。MET-TKI一线治疗获得的客观缓解率（ORR）普遍在50%-60%左右，而评估肿瘤治疗效果时，临床更为关注的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。朱慧教授表示，近年来，特泊替尼在METex14跳突NSCLC领域积累了丰富的循证医学证据。VISION研究表明，特泊替尼一线治疗METex14跳突NSCLC患者的中位PFS为15.9个月，中位OS为29.7个月，ORR为 58.6%。此外，在VISION研究的亚洲人群分析中，特泊替尼的疗效更佳，中位PFS为16.5个月，中位OS为32.7 个月，ORR为64%。
三、靶向治疗难以避免的耐药问题
1.针对EGFR-TKI耐药且发生MET扩增NSCLC患者，如何治疗？MET扩增常继发于其他驱动基因阳性NSCLC靶向治疗后，尤其是接受EGFR-TKI治疗出现获得性耐药的患者。针对这部分患者的治疗，多项临床研究探索了MET+EGFR“双靶联合”方案的疗效及安全性。朱慧教授还介绍了INSIGHT 2研究，这项研究的结果显示，特泊替尼+奥希替尼治疗三代EGFR-TKI治疗后获得性耐药的、EGFR突变合并MET扩增的局晚期/转移性NSCLC患者，在整体人群和亚裔人群中的ORR达50%-60%，在整体人群的中位PFS为5.6个月，中位OS为17.8个月。
2.针对EGFR-TKI耐药且发生MET扩增，但联合MET-TKI治疗再次耐药后，MET扩增消失，是否还应继续使用MET-TKI？如果患者属于局部进展，需要进行放疗等局部治疗，然后视情况再次进行病理活检后应用相关靶向药；如果是全身进展，则需要再次进行病理活检，视情况使用靶向药物，或者化疗+免疫治疗、化疗+抗血管药物的治疗方式，将可能对耐药患者带来一个不错的疗效。朱慧教授强调，肿瘤是一个持续不断动态发展的过程，它一开始的状态，并不代表在治疗过程中发生种种的变化，所以除了密切复查，患者还可能需要进行多次病理活检，甚至是不同部位的病理组织活检，以指导实现最精准的治疗策略。
3. METex14跳突NSCLC患者耐药后的治疗策略，局部进展和全身进展是否存在区别？如果是局部进展，比如是一个原发病灶进展，或者是脑转移进展，会在保证安全的情况下实施局部治疗，如果是肝转移进展会求助介入科或放射科，肺、肾、骨等部位的进展，一般还是在原先TKI治疗的基础上增加放疗。如果是全身进展，会通过再次病理活检调整治疗策略，这是一个非常精细化的全面管理过程，这也是为什么当前在肺癌治疗过程中，多数患者在选择一位治疗医生后一般不会再做变化的原因，这也是对治疗检测以及后续治疗方案沟通都是很有帮助的。
四、MET扩增 NSCLC的治疗新选择
1.基因检测报告中，MET丰度和扩增倍数对于疗效的影响？MET丰度是指MET基因突变细胞在整个肿瘤细胞中所占的比例，也就是说丰度代表着突变频率的情况。因此，丰度越高，提示靶向治疗的疗效可能会更好；而丰度越低，疗效可能会相对差一些。MET扩增倍数指MET基因拷贝数相对于正常基因的倍数。扩增倍数越高，提示靶向治疗的疗效越好；扩增倍数越低，疗效可能较弱，但仍可能受益于靶向治疗。朱慧教授强调，突变丰度和MET扩增倍数与靶向治疗疗效有一定相关性，但不能单独作为预测指标，需结合临床背景和其他因素综合判断。
2.初诊MET基因扩增患者，一线治疗是否能直接应用MET-TKI？朱慧教授指出，目前原发性MET扩增较少见，且国内尚无针对MET扩增的药物获批，但越来越多临床试验已证实原发MET扩增的NSCLC患者可以从联合用药方案中获益，如化疗联合抗血管生成药物。此外，目前也有化疗联合MET抑制剂的研究在开展。虽然对于原发性MET扩增，目前还不能回答MET-TKI是否适用于一线，但随着更多研究的展开，患者有望更快速的实现精准治疗。
五、MET异常NSCLC的放射治疗
1.放疗在MET阳性肺癌治疗中的作用？放疗在早期和局部晚期肺癌患者中属于一种根治性治疗手段，对于晚期肺癌患者，根据病情不同也能发挥不同的作用。对于寡转移患者，放疗在一定程度是也能作为根治性的治疗手段，患者无需等到耐药后再介入放疗，且可以通过临床判断在早期加入放疗以实现更好获益，并能延长靶向药使用时间。例如患者服用靶向药一段时间后，肿瘤不再缩小，残留的肿瘤细胞可能对药物不敏感，那么利用放疗治疗的话，则非常利于提升患者疗效和生存期。对于肿瘤负荷较大，靶向治疗过程中出现疾病进展，也可以针对进展的不同部位加入放疗，帮助患者克服耐药问题，在巩固治疗的同时，让药物的应用时间更长。
2.METex14跳突NSCLC脑转移进展的治疗策略？在脑转移中，如果是孤立病灶或病灶数目有限，一般以伽马刀或射波刀进行局部治疗。但如果再次发生进展的话，则推荐患者找外科医生寻求手术机会。此外，在伽马刀或射波刀治疗后，可能会出现局部水肿增大，这时需要通过影像鉴别，是治疗改变还是再次进展。如果患者面临再次放疗的情况，需要考虑间隔时间，当然是越长越好。因为放疗会对周围的正常组织造成损伤，再次放疗带来的二次损害风险会更高。不过目前也有了质子治疗的方式，对周围正常组织的损伤会相对小很多。
3.质子治疗相对普通放疗有哪些区别？对于肺癌患者来说，如果肿瘤原发病灶比较靠近周边区域，质子治疗和普通放疗的区别不大；如果病灶相对局限在中央区域、淋巴结或周边靠近胸壁区域，质子治疗对周边组织影响更小，相对有优势。另外对于患者比较关注的放射性肺炎，朱慧教授介绍，根据其团队2020年发表于放疗顶刊的研究，TKI类药物与放疗联合使用，可能会增加放射性肺炎的发生，所以在靶向治疗过程中，放疗的介入时间很重要，需要通过专业医生或多学科共同探讨相关利弊。
六、MET异常NSCLC的治疗安全性
1.使用MET抑制剂如何平衡疗效和安全性？在一线MET-TKI为患者带来了良好生存获益的前提下，药物安全性是治疗选择考量的重点。从目前的研究结果来看，特泊替尼≥3级不良反应远低于其他MET-TKI，且VISION研究样本量大，可靠地验证了特泊替尼的安全性。目前应用MET-TKI常见的不良反应为外周水肿和肝功能损伤。外周水肿严重影响患者的生活质量，严重者甚至蔓延至大腿和膝盖，使用利尿剂也无法完全消除；此外，MET-TKI与其他药物联合使用时容易引起肝功能损伤。对于外周水肿和肝功能损伤的处理，还需要临床进一步重视。
2.患者可以如何应对治疗的不良反应？除了对应不良反应的寻医问药外，患者在日常生活中还需要避免吃一些刺激性食物。对于合并高血压、糖尿病等慢性病的患者，需要特别重视药物之间的相互作用问题。此外，也会建议患者去正规医院寻求中药的辅助治疗，帮助做好精细化管理。如果患者在不良反应的对症处理后，仍不能得到很好的缓解，医生可能还会进行药物减量，此后如果患者耐受性好一些，可以再尝试恢复到正常剂量。尤其是一些肿瘤负荷较重的患者，伴随着负荷降低身体情况也会越来越好，对副作用的反应也将随之降低。
3.在治疗期间，患者可以如何配合医生做好这个疾病管理？其实患者加强自我管理的意义非常重要，主要是心理上的调整，医学的发展是非常快的，就像前几年我们还没有MET抑制剂，在近两年已有多种药物可选。所以每一天都代表着新的希望，药物也将会越来越多，而且通过进入医保实现更广泛的可及，也将为患者带来更多的希望！
观看直播回放，请点击文章最下方【阅读原文】观看。
主讲嘉宾介绍
朱慧 教授山东省肿瘤医院主任医师胸部放疗六病区主任博士研究生导师
[*]齐鲁卫生与健康领军人才
[*]山东省肿瘤医院肺癌MDT专家组副组长
[*]中国抗癌协会放疗专业委员会委员、副秘书长
[*]山东省抗癌协会常务理事
[*]山东省抗癌协会小细胞肺癌分会主任委员
[*]山东省抗癌协会放疗专业委员会常委
[*]主持国家自然科学基金及省部级项目8项
[*]山东省科技进步二等奖两项（第一位、第二位）
[*]主要从事肺癌放疗及损伤的临床及转化研究
[*]肺癌领域发表SCI文章50余篇，总IF 320分
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